近日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》（以下简称“《指导原则》”）。《指导原则》肯定了疾病自然史研究的重要意义，鼓励在多地区多人群中开展研究，强调要有相应措施保护患者隐私，确保数据的保密性。

疾病自然史，是指在未经干预的情况下，疾病从发生到进展，直至稳定、痊愈或者恶化，并导致个体死亡或永久性功能丧失的预后和转归过程。对疾病自然史的研究，是人类认识疾病，进行诊断、治疗以及开展药物研发的基础。

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该《指导原则》指出，罕见疾病因发病率和患病率极低，临床医生认知普遍不足，开展罕见疾病的疾病自然史研究存在诸多困难，因此，我国多种罕见疾病缺乏可靠的疾病自然史研究数据。我国虽已建立一些患者登记数据库，获得部分罕见疾病的病史信息，但由于现有罕见疾病患者登记数据库自身的局限性，可用且可靠的疾病自然史信息仍十分有限。

疾病自然史研究目的是识别人口统计学、遗传、环境和其他因素（如：治疗方式、用药等）与疾病的发展和结局的关系。疾病自然史研究中，患者可能会接受当前的标准治疗和/或针对并发症的治疗，对于可能改变患者的一些临床表现甚至影响疾病进程的干预措施，应纳入研究中。

《指导原则》载明，疾病自然史研究的起点是收集、组织和分析当前可用数据，应及早规划和实施。研究可由药物研发企业发起，也可由研究者或患者组织发起。对一些罕见疾病，早期开始疾病自然史研究，有助于通过更长时间、在更广泛患者群体中采集数据。

在疾病自然史研究的实施过程中，《指导原则》鼓励寻求特定疾病患者组织的协助，鼓励患者群体参与。计划周密的罕见疾病自然史研究有助于确定未来加入试验的患者群体，加快后续招募。

患者持续参与研究可确保随访数据的稳健性，可提供来自患者视角的观点。对退出研究或选择不完全参与的研究对象进行访谈，也有助于减少数据缺失。

《指导原则》指出，对罕见疾病，寻找患者加入疾病自然史研究可能存在一定挑战，因此通常需要多地区、多研究中心参与。鼓励在多地区、多人群中开展疾病自然史研究，特别是计划开展国际多中心研究的药物，通过对多地区人群的疾病自然史研究，有助于评估不同地区间潜在差异的影响。在启动多中心研究时，鼓励采取措施加强各研究中心之间的一致性。

疾病自然史研究数据可通过不同方式获取，包括一些新兴的数据采集方式，如用于采集临床评估结局（clinical outcome assessment，COAs）的数字监测设备。数据可以来自于医生或医疗机构，也可以采集自患者本人或其家庭。

要注意的是，数据采集要提升便利性，尽量减少额外负担，以促进患者参与。对地理位置分散、偏远及存在其他不便利因素（如疾病晚期）的患者，可考虑运用远程方式采集样本、收集数据等。

此外，《指导原则》指出，疾病自然史研究应有相应措施，充分保护患者隐私并确保数据的保密性。对于数据的应用目的、使用范围、使用数据的相关方等，应向研究对象或家属（监护人）予以充分告知，并获得知情同意或获得泛知情同意或豁免，研究方案应获得伦理委员会批准，相应数据的收集与使用应符合相关法律法规的要求。